シリーズ最新作の舞台は絶海の孤島。より強く"恐怖"にフォーカスした『バイオハザード』シリーズの間隙を埋める物語が展開される。監禁された孤島から決死の脱出を目指すクレアとモイラ。一方、愛娘モイラを探すため島を訪れたバリーは謎の少女ナタリアと出会う。クレアとモイラ、バリーとナタリアの操作はリアルタイムに切り替え可能。それぞれの特徴を活かし、状況に応じた行動をすることがポイントとなる。ストーリーモードはオフラインで協力プレイをすることができる。ゲーム内にはクレア編とバリー編がリンクする数々の仕掛けがあり、物語での行動が他方に影響を与えることも。さらに今作のレイドモードはステージや使用キャラクターなど前作以上のボリュームとやりこみ要素をプラスし長く楽しめる内容にパワーアップ。