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Olaparib ALK的作用及其抑制剂的介绍

Fri, 08 Aug 2014 11:31:29 +0900

ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的一个亚型中被发现的，BMN 673 ALK的作用及其抑制剂的介绍，Olaparib，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，Vemurafenib，ALK）。随后，在发现非小细胞肺癌中有ALK基因重排之前，Dorsomorphin 一种强效的选择性ATR抑制剂AZ20，在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）中分别发现了有多种类型的ALK基因重排，至此证明ALK是强力致癌驱动基因。
ALK Inhibitor（抑制剂）种类繁多，关于PARP的抑制剂BMN 673，有Crizotinib，Alectinib 和TAE684等。Crizotinib (PF-02341066)是一种有效的c-Met抑制剂，作用于人的c-Met激酶时，PluriSIn #1，Ki为4 nM。

Olaparib 一种强效的选择性ATR抑制剂AZ20

Fri, 08 Aug 2014 11:30:45 +0900

AZ20是强效的选择性，Olaparib ATR抑制剂，AZ20 ALK inhibitor—Ceritinib (LDK378)的介绍，IC50为5 nM.。
体外研究：AZ20显示了对所有PI3K亚型与ATM和DNA-PK在一起的良好选择性。在体外，ALK Inhibitor 关于DYRK1B 的选择性抑制剂AZ191，AZ20呈浓度依赖性降低pChk1 Ser345，pChk1 Ser317和pChk1 Ser296水平。延长AZ20的处理时间增加了γH2AX核染色，这是复制压力的表现。这和S期阻滞和增加的组蛋白H3的磷酸化相关。AZ20诱导体外的生长抑制和细胞死亡和它的的活性是和其它细胞毒性药物截然不同的。AZ2的细胞毒作用在和ATM 抑制剂KU-60019联用时提高。
体内研究：LoVo肿瘤的雌性裸鼠口服AZ20，Vemurafenib 信号靶点bcl-2及其激动剂BAM7的介绍，25毫克/公斤每天两次，或50毫克/公斤每天一次，PluriSIn #1，服用13天显著抑制肿瘤生长。这是与异种移植组织中γH2AX的广泛的核染色持续升高有关，但在治疗剂量导致小鼠骨髓中瞬时升高，这表明AZ20的良好的治疗特性。sup>[1] AZ20是评估药物-药物潜在相互作用（DDI），特别是抑制细胞色素P450酶。 AZ20（10 μM）抑制细胞色素3A4介导的咪达唑仑的代谢，Dynasore，抑制率达50％。AZ20在大鼠PK研究中有良好的生物利用度

Vemurafenib ALK inhibitor—Ceritinib (LDK378)的介绍

Fri, 08 Aug 2014 11:29:59 +0900

Ceritinib (LDK378)，Vemurafenib是一种有效的 ALK inhibitor(alk抑制剂)，AZ191 抑制剂Carfilzomib (PR-171)的介绍，IC50为0.2 nM，作用于IGF-1R和InsR，选择性分别为40和35倍。
作用靶点：ALK
体外研究：LDK378作用于Ba/F3-NPM-ALK和Karpas290细胞，具有显著的抗增殖活性，发动蛋白Dynasore的介绍，PluriSIn #1，IC50分别为26.0 nM 和 22.8 nM,作用于Ba/F3-Tel-InsR 和Ba/F3-WT细胞，IC50分别为319.5 nM 和 2477 nM。
体内研究：LDK378 用于降低形成反应代谢的可能性，在肝微粒体几乎检测不到谷胱甘肽（GSH）加合物的水平（<1％）。LDK378具有相对良好的代谢稳定性，中度抑制CYP3A4（Midazolam底物）和抑制hERG。LDK378处理动物，Carfilzomib 一种强效的选择性ATR抑制剂AZ20，与肝脏血流量相比，具有低的血浆清除率（小鼠，大鼠，狗和猴），处理小鼠，大鼠，狗和猴的口服生物利用度都在55％以上。LDK378 处理Karpas299 和H2228 大鼠移植瘤模型，抑制肿瘤生长，诱导肿瘤衰退，Carfilzomib，这种作用具有剂量依赖性，体重没有降低。LDK378处理小鼠，剂量高达100 mg/kg，对胰岛素水平或血浆葡萄糖的利用无影响。