結果としてICHE14が廃止されるようなことはなく，2020年時点で，ICHはICH E14と対応する非臨床ガイドラインICHS7Bを改訂中である（5）（6）。

廃止案がでた背景にあるICHE14が抱える問題点について整理する。非臨床における心室再分極遅延（QT間隔延長）の可能性を評価するICH S7Bも併せて紹介する。

【概念図】

【図の補足】(2)(7)(8)

・ICH E14およびS7Bガイドラインは，主に早期活性型遅延性整流カリウム電流（I_Kr）抑制に基づくQT延長作用をサロゲートマーカーとして，薬剤の催不整脈リスク，特にTdPのリスクを評価することを意図している。

・QT延長は必ずしもTdPの原因にはならない。抗不整脈薬のアミオダロンは，I_Kr，I_Ca，I_Naの阻害作用を有するが，TdPの発生リスクは高くない。

・I_Kr（hERG）阻害は必ずしもQT延長を生じない。抗不整脈薬のベラパミルは，I_Kr，I_Caを阻害するが，QT延長を生じない。

・Tdpの発生機序はI_Krのみではない（例：I_Ksの阻害，I_Na増強）

・ICH S7B，E14はいずれも心室再分極過程，特に心電図QT間隔に及ぼす影響のみを対象としており，Na⁺チャネルやCa²⁺チャネル阻害作用の評価には注目していない。

・hERGチャネル抑制作用が必ずしもQT間隔延長作用に結びつかない例がある。この場合，hERGチャネルアッセイのみで開発候補化合物の取捨選択を行うと，優れた薬効を示す化合物の開発を断念する可能性がある。

・hERG チャネル抑制作用がないにもかかわらず，QT間隔延長作用が認められる例が見つかってきた。予期しないQT間隔延長作用を有するため，患者が危険にさらされてしまう。

引用

(1)ICHE14（日英）

(2)ICH S7B の将来展望—in vivo, in vitro and in silicoの観点から

(3)QT延長試験の廃止提言‐有望新薬の脱落に歯止め

(4)薬事日報：【製薬協】QT延長試験の廃止提言‐有望新薬の脱落に歯止め

(5)ICH Amsterdam 即時報告会2019（ICHE14）

(6)第39回 ICH即時報告会2018（ICHE14）

(7)催不整脈リスク評価に関する ICH E14ガイドラインの将来展望

(8)ICH-S7B ドラフトガイドライン

【目的】

Ph2やPh3で目標とする患者集団でQT/QTc延長作用（＝薬剤による心室への再分極の遅延作用）をどの程度入念に調べる必要があるかを評価すること。催不整脈性があることを示すことを目的とはしていない。

【対象被験者】

健康被験者。しかし，試験前にQT/QTc間隔の著明な延長がある者（QTc間隔＞450msが繰り返し認められる），トルサード・ド・ポワンツ（torsades de pointes，Tdp）に対するリスク因子を有する者（心不全，低カリウム血漿，QT延長症候群の家族歴），QT/QTc間隔を延長する薬を併用している者は試験から除外するべきである。

【対象薬剤】

全身に影響を及ぼす医薬品。しかし，抗不整脈薬はQT/QTc間隔を延長する作用機序が知られているため，ICH E14は抗不整脈を対象としていない。

【判定基準】

陰性：QTc延長の平均効果の最大値に対する95%片側CIの上限が10msを下回る場合を指す。

一般的にQT/QTc間隔の平均値を延長する作用が5ms以下である薬剤はTdpのリスクがないと判断されており，95CIの上限（＝10ms）は5msを考慮して設定されている。

【陽性の解釈】

以降の医薬品開発における心電図評価に影響を与えるが，陽性の結果のみをもって薬剤が催不整脈性であることを意味するものではない。

【判定後の流れ】

その後の医薬品の開発段階で収集すべき情報量が陰性と陽性で異なる。

・陰性：TQT試験以降は，各診療分野の通常診療における心電図を収集すれば十分。

・陽性：TQT試験以降は，薬剤のQT/QTc間隔への作用を，用量，濃度との関係に特に注意して検討していく必要がある。後期の臨床試験で追加的な心電図データを多数の患者から収集すること，薬剤の作用が最大になると予想される時点で心電図データを収集することなどが考えられる。

また，陽性の場合は，Tdpのリスク因子を有する部分集団から得られる心電図及び有害事象データの解析は特に重要である（電解質異常，うっ血性心不全，薬物代謝能またはクリアランスに障害がある，女性，16歳未満又は65歳超）。

引用

1)ICH E14（日・英）

CSRには4つの種類がある。ICH E3は主に完全なCSR（Full CSR)を想定したものであるが，その他に以下の3つがある（3）。

1. Full CSR：完全な報告書。
2. Supplemental CSR：日本語の対訳はない。
3. Abbreviated CSR：簡略化された報告書。
4. Synoptic CSR：日本語の対訳はない。

　Full CSR（完全な報告書）は包括的に有効性と安全性データを記載する。

　Supplemental CSRはFull CSRを補完する報告書である。主たる解析でない報告書，予定していない探索的解析を実施した報告書等として作成される。全てのセクションを作成する必要はなく，多くはFull CSRを参照すればよい。

　Abbreviated CSR（簡略化された報告書）は有効性を主張する意図のない試験で用いられる。「方法」と「有効性」の記載が主に簡略化される。一方，簡略化された報告書においても安全性は包括的に記載する。

　Synoptic CSRで扱う試験の特徴として，不十分なデザイン，十分に管理されなかった，試験が不完全であり中止した，プロジェクトが中止した等が挙げられる。Synoptic CSRでは被験者の内訳/臨床薬理/有効性データを中心に記載する。

このうち，完全な報告書と簡潔化された報告書については，ICH M4EのM5.2の表で記載が確認できるが（4），Supplemental CSRやSynoptic CSRについてはICH M4Eでは確認できない。更に通常CSRでは「本報告書の種類は～です」とは記載されない（最終/中間については明記する）。日本国内におけるSupplemental CSRとSynoptic CSRの利用の程度については不明である。

引用

（1）ICH E3（英・日）

（2)「治験の総括報告書の構成と内容に関するガイドライン」 に関する質疑応答集（Ｑ＆Ａ）

（3）An Insider's Guide to Clinical Study Reports

（4）ICHM4 E（日）

2．用量―反応情報の収集,
1）用量―反応関係の評価は，医薬品の開発過程に不可欠なものとすべきである
　用量―反応関係の評価は，医薬品の開発過程に不可欠なものとすべきである。医薬品の開発過程には，その医薬品の安全性および有効性の確立に当然あるべき事項として用量―反応の評価のためにデザインされた試験を含めるべきである。用量―反応情報の収集が開発過程の一部として組み込まれているならば，用量―反応関係を無視した開発計画に比べ通常は時間の無駄もなく，余分な努力も最小限で済むことになろう。

また，ICHは用量反応について，個々の患者の用量-反応曲線と母集団の平均的な（群としての）平均的な用量-反応曲線を区別している。

　個々の患者の開始用量に対する反応を観察した後に用量を調整する際，最も役立つことは，個々の患者の用量―反応曲線の形状に関する情報である。これは，通常は母集団の（群としての）平均的な用量―反応曲線と同じではない。従って，個々の患者の用量―反応曲線の推定を可能にするような試験デザインは，漸増法の指針として役立ちうる。しかしながら，このようなデザインおよびその分析についての経験は非常に限られている。

試験デザインにより，得られる用量反応曲線は変わる。以下にICHE4で挙げられているデザイン4種を示す。

• 並行群間比較用量-反応試験（parallel dose-response studｙ)：各患者は固定用量（fixed dose）に割り付けられる。個々の患者に投与されるのは1用量なので，個々の患者の用量-反応曲線は得られない。得られるのは母集団の用量-反応曲線
• クロスオーバー用量-反応試験（cross-over study of different doses）：母集団の用量-反応曲線の両方だけでなく個々の患者の用量-反応曲線も得られる。しかし，デザイン上，持ち越し効果（carry-over effect）は問題になりうる。漸増法と比べて，用量と時間の交絡はない。必ずしも全員が各用量投与されるつりあい型不完備ブロック計画（balanced incomplete block designs）を用いなくてもよい。
• 強制的漸増試験：母集団の用量-反応曲線の両方だけでなく個々の患者の用量-反応曲線も得られる。
• 任意漸増試験：母集団の用量-反応曲線の両方だけでなく個々の患者の用量-反応曲線も得られる。

引用

1)ICHE4（日・英）

主要評価項目に，「用量反応を見ること」と記載されるわけではないので，私自身印象があまりない。

1）用量―反応関係の検討の目的
　①医薬品の用量，②血中濃度および③臨床での反応（有効性および副作用）の3者の関係を知ることは，個々の患者に対して医薬品を安全かつ有効に使用するために大切なことである。この情報は，適切な開始用量，特定の患者の必要性に合わせて用量を調整する最もよい方法や，また，増量してもそれ以上有益性が期待できないか，あるいは増量すると忍容できない副作用が発現すると思われる用量を見いだすために役立つ。用量―血中濃度，血中濃度―反応，用量―反応に関する情報は，当該医薬品の用法・用量を決める際の参考となる。さらに，用量―反応関係の情報を得ることで，各国の規制当局が医薬品の承認の可否を判断する際に共通のデータベースを用いることも可能になり，世界的にみた医薬品開発を経済的に進めることにつながるであろう。

用量反応関係を調べる最大の目的は，臨床反応に対する至適な用量を決定することである。しかし，投与量が全員同じように体内に到達かつ動態するわけではないので，用量⇒反応の関係は直接的に測ることはできない。赤字の3つのように，用量と反応を「血中濃度」でつないであげる必要がある。一般に，10人全員に新薬100 mgを投与したら，全員100 mgが吸収されて体内を循環しない。薬を投与したとき，小腸からの吸収の程度，食事の影響，代謝等を含む多くの要因のもと，かなりの個人差がある中で薬物が体内を動態する。薬剤は体内を循環できて，初めて標的細胞に届いて臨床反応を示す権利が得られる。

まとめると，「用量のうち，どれぐらいが血中に到達しているか」と「血中に到達した量に対する反応」を調べることで，一番見たい「用量⇒臨床的反応」を調べている。

そしてずっと気になっていたのだが，なぜPMDAサイトで，ICHE4だけpdf形式で掲載されていないのだろう。。。

引用

1)ICHE4（日・英）

 ブリッジング試験により、新地域での用量反応、安全性及び有効性が元の地域におけるそれらと類似していることが示されれば、その試験によりその外国臨床データについて“ブリッジング”できると解釈できる。

この記載は，大きな概念が示されているのみであり，実際の運用を知らないと具体的なイメージは湧かない。「用量反応，安全性，有効性をそれぞれ主要評価項目とした試験をやるの？1試験ではだめなの？」と疑問も湧く。ガイドラインでは以下の記載がある。

ほとんどの場合、1つの試験によって新地域における追加データが得られ、かつそれにより元の地域のデータが新地域に外挿可能であることが立証されれば、その試験で十分であり、それ以上の繰り返しは必要ない（3.2.2項）。

ガイドラインでは1試験で十分と記載はあるものの，製薬協等が公表している資料をみても，国内試験1試験で済んでいるものは見当たらない。少なくとも，日本人を対象とした第1相薬物動態試験と第2相用量反応試験はされているのが実情と伺える。

また，E5のガイドライン全体を読んでも，承認をとれるまでのプロセスがいまいち理解しづらい。実際の運用は（１)事前に治験実施計画書や統計解析計画書に，ブリッジング条件（一般的には数項程度）を定義する。（2）試験結果がそのブリッジング条件を満たしているかを判断する，という段階を踏み，ブリッジング成立可否が判断される。私見だが，ブリッジング条件は試験開始前に規制当局と協議しているのが一般的なので，ブリッジング条件さえ満たしていれば，ほぼ間違いなく承認されるものとみていいと思う。一方，仮にブリッジング条件を満たさなくても規制当局との協議の結果承認されることもある。

ではブリッジング条件には何が含まれるかは，ブリッジング試験の種類により変わる。以下に後追いブリッジング試験として代表的な用量反応ブリッジング試験のブリッジング条件例を示す。

(a)ブリッジング対象試験（先行する海外試験）で高用量薬と低用量薬の用量比例性が示される。（＝用量比例性）

(b)ブリッジング試験で高用量薬のプラセボに対する優越性が示される。（＝有効性）

(c)ブリッジング試験で高用量薬の低用量薬に対する用量比例性が示される。（＝用量比例性）。(a)との類似性をみる。用量比例に関する線形性を統計学的に比較することもあるが，目視的でよいとする場合も多く感じる。

（a)と（c)の達成で，海外の検証的第3相試験の結果を日本人と外国人で用量比例性の類似性が示される。（b）で国内第2相規模のブリッジング試験でプラセボに対する有効性が示せれば，（a）と（c）によりブリッジング対象海外第3相試験の結果を日本に外挿することができる。

以上の例のように，有効性のブリッジング試験では，安全性に関するブリッジング条件は含まれていないことも多い。もちろん，安全性に対する評価も行っている。またブリッジング試験には種類があり，ICHE5でも3.2.3項 有効性に関するブリッジング，3.2.4項　安全性に関するブリッジングと項立てされていが，安全性のブリッジング試験は予定していたブリッジング試験で有害事象事象の外挿情報が不足していたときに行うものであり，あまり一般的なものではないと経験上感じる（別試験を要求されることはメインのブリッジング試験の限りなく失敗に近い印象をうける）。ブリッジング試験ときいたら，有効性に関するブリッジング試験を想像してよいと思う。一方，有効性に関するブリッジング試験についても，ブリッジング試験が不要な場合，薬理学的エンドポイントを用いたブリッジング試験，臨床的エンドポイントを用いた比較臨床試験と分類されていて，個々の事例で要求が異なる。

引用

1)ICHE5（日・英）

2）臨床データパッケージにおける 外国データの利用状況 －国内承認品目を対象とした詳細調査・分析－ （2006年-2012年）

3）上坂浩之_医薬の世界同時開発と多地域試験_保健医療科学 2011 Vol.60 No.1 p.18－26

3.2.1 ブリッジングデータパッケージとブリッジング試験の定義

ブリッジングデータパッケージ（＝Bridging Data Pachage）は、以下のものから成る。

① 薬物動態データ、並びに（可能であれば）予備的な薬力学データ及び用量反応データを含む、新地域を代表する住民集団に関する情報であり、完全な臨床データパッケージか（＝Complete Clinical Data Package. CCDP）ら選択されたもの。
② 必要な場合には、新地域（＝New region）に外国臨床データ（有効性・安全性）を外挿するためのブリッジング試験データ。

ブリッジング試験最大の目的は，日本において検証的第3相試験をスキップすることである。各製薬会社には，すでに外国で既承認の薬剤を日本で開発するにあたって，わざわざもう一度何億何年と時間とコストを浪費することを何としても避けたいというモチベーションがある。

それではどのように日本における検証試験の実施をスキップするかというと，「欧米の第3相試験のデータ（＝ブリッジング対象試験）を日本人に外挿する」ことによって行われる。しかし，欧米の海外第3相試験に日本人が含まれていないので，何もしないで，そのまま使おうというというのは科学的に妥当ではない。規制当局が製薬会社に求めるのは欧米の第3相試験のデータを日本人に外挿できるように，日本人と外国人で薬物動態データ，薬力学データ，用量反応データ，有効性データ，安全性データで差異がないことを示す程度の規模の試験（＝ブリッジング試験）の実施である。

つまり，ブリッジング試験はブリッジング対象試験を日本にブリッジする役割があり，日本単独で第3相試験を実施するよりも時間とコストを大幅に節約できる。

引用

1)ICHE5（日・英）

比較的発生頻度の高い有害事象の新地域における 発生率の正確な決定や、重篤な有害事象発生の有無の確認を要する場合がその例である（一 般的に発生率1％の有害事象の検出には300症例の臨床試験が必要である）。

解釈：Rule of 3 より，3/n×100=1を導ける。この式を解くとn＝300となる。ICHは比較的一般的な有害事象の発現率の測定や重篤な有害事象の検出に，300例を求めているが，ICHE5のこの記載はICHE1と同様に，単一の民族を想定していない。国内外の被験者数で300例を超えていればよく，安全性だけのために300例を対象とするブリッジング試験をする必要はない。

以下に質疑応答Q24の記載を示す。

質疑応答

Q24. 3.2.4比較的一般的な有害事象の発現率の測定や重篤な有害事象の検出に関する記述の 箇所に具体的な数値（1％、300例）が示されているが、この数字の根拠を示していただ きたい。 

 

（答） 承認前の臨床試験段階において1％程度以上の発生頻度を有する有害事象の検出がな されるべきであるとの考えに基づき算出される「1％、300例」の数値が示されたものである。ＩＣＨでの合意に基づき作成された「致命的でない疾患に対し長期間の投与が想 定される新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と投与期間」についてのガイドライン（平成7年5月24日薬審第592号）に同様の考え方が取り入れられている。 

 

ただし、同ガイドラインでは、単一の民族を被験者としたデータのみで長期投与時の 安全性データが構成されることを求めているわけではないので、本件についても、国内・ 外の症例数の合計が、ここに掲げられた数字を上回ることが求められていると解される。

 

 従って、通常、有害事象やその発生率等のプロファイルが日本人と外国人とで全く異 なることが判明した場合等の例外的な状況を除いては、安全性に関する情報（比較的高 頻度の副作用の検出等）を収集するためだけに300例を対象としたブリッジング試験を実 施する必要はない。

 

なお、本指針に沿って外国臨床データを利用して新薬の承認申請を 行おうとする際には、国内での安全性評価症例数が少ない場合が多いと考えられること から、このような場合には、市販後調査においてこれを補うべきである。

 

引用

1)ICHE5（日・英）

2)ICHE1（日・英）

ICHE5が示すブリッジング試験とICHE17が示すMRCTは，申請国の医薬品開発の成熟度がまるで異なる。

ICHE5：外国では標準治療とされているのに，自国で未だ開発されていない医薬品を対象としている。外国人のデータを自国申請に用いるために，自国でブリッジング試験を実施する。この試験で用量反応，有効性，安全性等の類似を示せれば，外国データを申請に用いることができ，申請者の試験実施に対する負担は大幅に減る。

ICHE17：欧米でも使用されていない，世界的にも未だ開発されていない医薬品に対する開発を想定している。地理的地域（geographic region)等で世界をグループ分けし，全体の結果とグループの結果に大きな違いがなければ，グループ内に含まれる自国の人数に問わず（0人も可），承認申請できる。

ICHE5は，医薬品開発の後進国が世界的標準に追いつくための施策であり，ICHE17は，世界が更に標準を推し進めるための施策である。ICHE5は，先進国である欧米をターゲットとしておらず，欧米で使用されていたけど，自国に導入していない国々（2000年頃の日本を含む）をターゲットとしている。

日本において，MRCTの増加とブリッジング試験の減少は直接的な相関はない。単に日本で利用できる医薬品の水準が欧米とほぼ同等になったため，ブリッジング試験の欲求に繋がるような，日本で未開発の薬が欧米になくなってきているのである。

以上より，ブリッジング試験とMRCTは，「MRCTの増加→ブリッジングの減少」という直接的な関係はなく，「利用できる医薬品の水準が欧米水準に追いつく→ブリッジングをしたい薬が減る→MRCTに注力できる医薬品開発リソースの増加→MRCTの増加」という間接的な関係と考える。しかし，海外で利用できて日本で利用できない薬を，日本に導入する際に，ブリッジング戦略は強力なツールであり，今後も適宜利用されていくと考える。日本では世界最先端の薬の開発をMRCTで行いながら，適宜海外だけで使われている薬をブリッジング戦略で導入していることが行われていくであろう。

引用

1)外国で実施された医薬品の臨床試験データの取扱いについて（日・英）

2）国際共同治験の計画及びデザインに関する一般原則に関するガイド ラインについて（日・英）

「通常は，６カ月間投与して得られた成績をもって当該医薬品の承認申請を行うことが可能である。その場合 は，１２カ月間投与して得られた成績を承認前の可能な限り早い時点に追加提出しなければならない。」

解釈：12ヶ月＝365日として，365日を7(＝1週間）で割ると52.14になります。つまり1年間＝365日間＝52週間を言い換えているだけです。この3つの表記のうち，どれを選択するかは文書によって様々ですが，どれもlong extension study（長期継続投与試験）を指します。

医薬品開発では，王道の開発パターンがあります。

16週時や24週時等で，一旦データをまとめて申請し，52週時にもう一度データをまとめて申請します。

この両者はPMDAにとっては，評価したいものが以下のように異なります（太字が主たる評価対象）。

• 16週時や24週時など：有効性の主要評価項目が達成されたのか＋短期の有効性
• 52週時：長期の安全性＋有効性の持続

まとめ：52週間の試験は，1年間の投与を行うことにより，生じうる有害事象をみたいために行っているlong extension study（長期継続投与試験）のことである。

引用

ICHE1（日・英）

https://www.pmda.go.jp/int-activities/int-harmony/ich/0015.html