今年から医薬品の工場で品質に関わる業務を担当します。

そこで重要になるのがGMP省令という医薬品の製造に関する省令です。

品質のデータから人の操作まで、製造の品質に関わる部分すべてに関わっている法律のようなものです。

法律を守って製品を作っているかどうか、規制当局がたまに査察に来て指摘されないように現場を管理していく仕事です。

仕事の予習をしていたら、GMPプラットフォームという医薬品製造に関わる人のためのサイトが見つかりました。

見てみると、テーマごとに記事がまとまっていたり、GMPが学べるe-learningが用意されていたりと充実していました。

入社前までに予習をしっかりしておきたいです。いざ新天地へ！

受験生・高齢者の方はワクチン受けているのでしょうか？

重症化するような株じゃないと良いのですが。。。

状況にもよりますが私は基本ワクチンは打たないで、出たとこ勝負です。

医薬品供給量を上回るパンデミックのような流行ですと、供給が間に合わなくなり解熱剤とかだけだとか、ひどい場合はコロナの時のように自宅療養とかも予想されますよね。

そこで、これからのインフルエンザ治療薬についてのin silico創薬です。

薬の種類が増えると医薬品供給の問題が解消されることもあるため、いまのところ使えそうな候補薬があると良いと思ったのです。

機械学習の結果候補薬としてあがってきたのは『パパべリン』という医薬品です。

wikiによると、

・アストフィリン配合錠 - ジプロフィリン、パパベリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、エフェドリン塩酸塩、ノスカピンの合剤。気管支喘息、喘息性気管支炎、急性気管支炎、慢性気管支炎

・ストミンA配合錠 - ニコチン酸アミド、パパベリン塩酸塩の合剤。内耳及び中枢障害による耳鳴

・パパベリン塩酸塩 - 散剤または注射剤。胃炎・胆道（胆管・胆のう）系疾患による内臓平滑筋の痙攣症状、急性動脈塞栓・末梢循環障害・冠循環障害における血管拡張と症状の改善

と医療用医薬品として使用されているものです。

また、最近の研究でSARS-CoV-2 やインフルエンザ A ウイルスに対する抑制効果がある報告があります。

これについてchatGPTに尋ねて深堀してもらったところ、

・パパベリン（PV）は、SARS-CoV-2およびインフルエンザ A ウイルス（H1N1, H5N1）に対して抗ウイルス効果を示した。単独感染だけでなく、同時感染（co-infection）モデルでも効果を認めた。

・SARS-CoV-2 の複数の変異株に対しても、PV は抗ウイルス活性を示していた。

・時間依存性の実験（“time of addition” 実験）から、PV はウイルスの「侵入後（post-entry）」の段階を標的に働く可能性が高いと示唆された。すなわち、ウイルスが細胞内に入った後の複製や転写などの過程を阻害する可能性。

・気道上皮のモデル（air-liquid interface 培養した原代気管支上皮細胞）においても、PV の処理により SARS-CoV-2 レベルの抑制が観察された。つまり、より生理的環境に近い条件下でも効果がある可能性。

・PV はウイルス感染の有無にかかわらず、IFN（タイプ I, II, III 全て）刺激下でのシグナル伝達を抑制した。具体的には、STAT1 や STAT2 のリン酸化および核内移行を抑え、下流の IFN-刺激応答配列（ISRE）の活性化を低下させた。

・PV を既存の COVID-19 治療薬（例：モルヌピラビル、レムデシビル）と併用した実験では、シナジー効果が観察された。

これらの報告は細胞での実験の結果だそうです。インフルエンザだけでなくコロナの変異種にも効果があるとは驚きですね。動物実験に移行する可能性についても聞いたところ展開される予測はできるとのことです。

今後、適応拡大につながっていくのか期待大です。

参照『Papaverine Targets STAT Signaling: A Dual‐Action Therapy Option Against SARS‐CoV‐2リンク（2f3bfca5-79c9-4962-991e-7d02629d9588.pdf）』

ちなみにパパべリンが入った耳鳴りの薬はドラッグストアで買えるそうですが、コロナ・インフルエンザの治療を期待して飲むのはNG。抗ウイルス作用を発揮するのはミリグラム単位ではなくグラム単位と多量に摂取する必要があり、副作用が大きく出てしまうことが考えられるとのことです。じゃあ、医薬品にならないじゃない？となりますが、点鼻薬、吸入薬などで局所的に高濃度にできる製剤で開発される、というのがchatGPTからの回答でした。納得～～。

家庭菜園に力が入ります。

というわけで、今回は夏に植えていたサツマイモの収穫です

こんな感じの手のひらに収まらないくらいのサイズ感。

ゴロゴロ採れて豊作ですね～。

収穫後の畑はこんな感じ↓

大きなサツマイモを作ってくれてありがとう。大地に感謝です。

そして冬に向けて次はほうれん草？かぶ？なんかがいいんですかね？

悩んでいる間に間に合わなくなるかも。

植えたのはキャベツ、白菜そしてニンニクです。

【キャベツ】

【白菜】

【ニンニク】

どれも植えるのに防虫ネットやマルチ等を使ったので一苦労。家族の手も借りました。

どんな料理に使おうか、収穫の寒くなるころが楽しみです。

僕は理系なので人文科学や歴史学に関する知識は薄く、読むのに苦労しました

近くの本屋でたまたま手に取って、難解だけれども内容に惹かれました。

上下巻に分かれており、今回は上巻「人間のネットワーク」に絞って内容を紹介したいと思います。

この本は大きく分けて４つの話に分かれています。

①情報の性質（真実と秩序）

②メディアの歴史（物語、文書、聖書の歴史）

③組織の誤りと修正（自己修復プログラムについて）

④民主主義と全体主義

僕は読んでいてはじめのうちは理解できなかった情報の性質が、読み進めていくうちに聖書や魔女狩りの例、教会やソ連がとった組織は絶対間違えない体制（不可謬）の例から理解できるようになりました。

そこに真実があったとしても、秩序によって正しくない情報が伝わってしまうものです。しかしそれを逆手にとって、全体主義では、教会やソ連は自分たちは間違うことはなく、間違いを訴えるものを排除する秩序・態度をとって情報を統制し、効率的に信者を増やしたり、叛乱を防いできた歴史があります。しかし、真実に目をつぶっていることで教会がテクノロジーを進展させたり、あるいはソ連は広大な農村地帯を有していながら生産量をのばすことができなかったそうです。一方で民主主義は自身の間違いを認め（可謬）、自己修復プログラムによって政治の在り方やテクノロジーを改善・改良することができるようです。

この本を読んで、政府に都合の悪い情報を流すメディアに対しフェイクニュースだと言い報道権を剥奪することで、確かにやりやすい政治、やりやすい統制となるでしょうが、自身の誤りを認めなければ事態を改善することはできず、前進することができないと感じました。ハラリさんは、今のアメリカが民主主義から全体主義に傾き、危機的状況にあることを訴えかけているのではないでしょうか。

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↓修正版コード

アプリなどのバージョンアップはバグの修正など一見便利そうですが、従来版のほうが便利なこともありますよね～

ところで、最近はまたコロナが流行り出しましたね

東京や大阪に行くときは世の中的に感染対策にうるさくなっているように思えます。

新しい変異株ニンバスもでてきていることから、今後も変異株が出続けてきそうです。

既存の薬が効かなくなるなんてことも心配されますよね。

そこで、今回はコロナウイルスの候補薬についてスクリーニングしてみました。

結果は以下の通りです。

信頼度が一番高かったイベルメクチンは残念ながら有効性は確認されなかったそうです。

しかし、今回注目すべきはニクロサミドです。

これについて調べたところ、今年の8月に治験の成績に関する論文がNatureに出ていました

（論文リンク；A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of niclosamide nanohybrid for the treatment of patients with mild to moderate COVID-19 | Nature Communications）

これによると、

1. 症状改善のスピード（PPS解析）

• 低用量群（300 mg）：症状改善までの中央値 9.0日（95% CI：7.00–10.00）

• プラセボ群：13.0日（95% CI：10.50–未定）

• 有意差あり（P = 0.0083）

• **高リスク群（高齢者・併存疾患ある患者）**では、低用量群は 7.5日 に改善（プラセボは12.5日、P = 0.017）PMC

2. ウイルス量の減少

• 投与16時間後、低用量群で56.7%、**高用量群で55.2%**のウイルス量減少（プラセボ群は4.1%）

• 約13.5〜13.8倍のウイルス量減少効果（両用量群）

• 薬物の血中濃度（CₘₐₓおよびAUC）は用量依存的だが、効果は時間依存であり用量依存ではない可能性あり
  PMC

3. 安全性

• 重篤な有害事象なし

• 有害事象は軽微で低用量群が最も少ない発現率

  • プラセボ：37件、低用量：32件、高用量：47件

• 治療中止や後遺症はなし

と、ウイルス量を早く減らせて安全な良い薬でした。これから第Ⅲ相試験、承認申請、上市と向かっていくといいですね

畑仕事も休み休みでないと、体がもちそうにありません

というわけで、家の中でエアコンをガンガンきかせて、パソコンのCPUをガンガン使って、今回もインシリコ創薬をやりました

今回の標的分子はKRAS G12V 変異体です。

がんに重要なドライバー遺伝子(がんの増殖にかかわるもの)として有名です。

承認済み医薬品でKRAS G12V 変異体と結合する候補は以下の通りです。

日本での承認が待ち遠しい感じです。

今朝も畑作業で、ネギの土寄せをしました。

それから夏野菜も収穫しました。

ナスとミニトマトと獅子唐です。これらを使って料理を作りました。

イワシが安かったので、夏野菜とイワシのパスタを作りました。

イワシのパスタはシチリアで良く食べられる料理のようです。

母からは「本場の味だね」と絶賛だったので、また機会があれば作りたいです。

今回のターゲット分子はPI3Kγというものです。免疫の情報伝達や癌の成長にかかわる分子です。

今回も【機械学習】機械学習を用いたin silico screening【AI創薬】~第5/5 章 候補化合物のin silico screening~ - LabCodeを参考にしてスクリーニングを行いました。

～PI3Kの阻害薬をchemblから検索し、PDBからPI3Kを検索し.pdbダウンロード後、finger_printを生成、ランダムフォレストで学習させたQSARモデルを作り、DrugBankの承認済み医薬品から阻害作用をもつものがヒットされました（呪文です。読み飛ばしてください（笑））。～

結果、「～ニブ」と呼ばれるキナーゼ阻害薬やリネゾリド、アミオダロンなど代表的な医薬品が高い確信度で挙がってきました。

↓QSARモデルによるPI3Kγ阻害薬候補

このうち抗菌薬であるリネゾリドとPI3Kγとの相互作用を調べました。このシミュレーションではBinding Affinity（結合親和性）が－8.5kcal/molとまずまずの結果が得られました。

↓バインディングシミュレーションの３D画像

また、実際の実験はEffects of Antibacterial Agents on Cancerous Cell Proliferationという論文で述べられていることをchatGPTに聴いてみたところ、

抗がん剤との併用効果

リネゾリド＋ドセタキセル（抗がん剤）
→ **相加効果（additive effect）**でがん細胞の増殖をより強く抑制。

　 **他の抗菌薬（バンコマイシン、テイコプラニン、ダプトマイシン）**は、むしろ抗がん剤の効果を弱めるケースもあった。

リネゾリドは、抗菌薬でありながら、がん細胞のPI3K/Akt経路を阻害して増殖を抑制する効果がある。

感染症治療とがん治療を同時に行う可能性がある薬剤として注目される。

今後、さらなる検討が必要だが、臨床応用の可能性が示唆されている。

であるため、リネゾリドにはPI3Kγ阻害作用があるという点で機械学習と論文とで一致がみられました。つまりインシリコ創薬（今回の学習モデル）の高い実用性を示すことができました。

今後、このようなシミュレーションで適応が拡大すると良いですね。

今回は、【機械学習】機械学習を用いたin silico screening【AI創薬】~第5/5 章 候補化合物のin silico screening~ - LabCodeを参考に、In silico screeningをしました。標的はインフルエンザウイルスのタンパク質で、すでに薬として認可されているものでウイルス治療に使えそうな候補を探すようなことをしています（サイトではCOVID-19を標的としています）。結果はあまり信憑性のなさそうなものでした。というのは、驚くべきことに、ビタミンB12やグリコペプチド系の抗菌薬がインフルエンザに効くだろうという結果で、嘘だろう？という印象でした。

もう少しスクリーニングまでの段階で改善できる部分を探してみて、続けていきたいと思います。

（難しそうだったら畑仕事でもしようかな（笑））